inmunoglobulinas grupo #3

INMUNOLOGÍA Y ALERGIA

ESTUDIO DE LOS ISOTIPOS HUMANOS DE INMUNOGLOBULINAS:

         Vamos ahora a abordar el estudio de la estructura y papeles biológicos de los distintos isotipos (clases) de inmonoglobulinas de la especie humana.

INMUNOGLOBULINA G (IgG):

·        Es el isotipo más abundante en suero (8-16mg/ml), constituyendo el 80% de los Ig totales.

·        Existen cuatro subclases en humanos, que se diferencian estructuralmente entre sí por el tamaño de la región bisagra y el número de puentes disulfuro entre las cadenas pesadas.

·        Estos distintos subclases se deben a que en la línea germinal existen cuatro genes Cy, si bien estos comparten 90-95% de sus secuencias. Ellos no indica, además, que han divergido hace poco tiempo en la escala evolutiva a partir de un gen ancestral común.

·        Las IgG poseen gran capacidad de desarrollar elevada afinidad de unión al antígeno.

·        Son las mayoritarias durante la respuesta secundaria.

·        Difunden más fácilmente que los demás isotipos al espacio extravascular (hasta el 50% de las IgG se encuentran en los fluidos tisulares), donde son las principales responsables de neutralizar toxinas bacterianas (de hecho, son las únicas que funcionan como antitoxinas).

·        Las IgG1 e IgG3 funcionan muy bien como opsoninas: se unen a receptores para Fc de la superficie de células fagocíticas (sobre todo macrófagas), ayudándolas a fagocitar y destruir el microorganismo.

·        La IgG3 > IgGI > IgG2 activan el complemento por la ruta clásica: el dominio C y 2 de dos moléculas de IgG se unen al componente CI9 del complemento, para iniciar la activación de este.

·        En humanos la IgGI, IgG3 e IgG4 cruzan fácilmente la placenta.

·        En otras especies no humanas (como en el cerdo), las IgG del colastro de la madre es absorbida por el recién nacido desde la luz intestinal hasta la sangre. Ello se debe a que las crías poseen unos receptores únicos en sus células del epitelio intestinal, que reconocen la Fc de la Ig, y la transportan a circulación sanguínea, lo cual confiere inmunidad pasiva durante las primeras semanas de vida.

INMUNOGLOBULINA A (IGA):

         En humanos existen dos subclases: IgA1 e IgA2. En el suero predomina la subclase IgA1, constituyendo del 10 al 15% de los Ig totales (1.4-4 mg/ml), y allí aparece como monómeros (sin embargo, en otros animales, la IgA suele ser dimerica.

         Pero en las secreciones seromucosas es muy abundante la IgA2, que aparece como dinero.

         Las secreciones donde aparece la IgA secretora (STGA) son:

·        Saliva.

·        Lágrimas.

·        Fluido nasal.

·        Tracto bronquial.

·        Tracto genitourinaria.

·        Tracto digestivo.

·        Leche materna y colastos.

La estructura de la SIGA dimerica consta de dos monómeros de IgA2 unidos “cola con cola” por medio de un péptido conocido como pieza de unión (J), y recubiertos por la llamada pieza secretora.

Cada monómero presenta una cola adicional con 18 aminoácidos. La cola de cada monómero se une por un puente disulfurica a las piezas J. Esta pieza J es un polipéptido de 15KDA sintetizada en la misma célula plasmática que está produciendo la IgA2. Dicha célula plasmática termina secretando el complejo de las dos unidades de IgA unidos cola con cola por la pieza J.

         El complejo (IGA-J-IgA) es entonces reconocido por el llamado receptor de poli-Ig, situado en la membrana basal de las células epiteliales. Este receptor de poli Ig pertenece a la superfamilia de las inmunoglobulinas, y está constituido por 5 dominios típicos de Ig, y andado a la membrana basal epitelial. Parece que reconoce a las piezas ya engarzada a los dos monómeros de IgA.

         El receptor de poli-Ig se une entonces a cada monómero de IgA, probablemente formando puentes disulfuro con los respectivos dominios Ca2, con lo cual comienza un fenómeno de endocitosis mediada por receptor: se forma una vesícula membranosa recubierta de clatina, en cuyo interior se encuentra el complejo (IgA-J=IgA) unido a su vez al receptor de poli-Ig. Esta vesícula intracitoplásmica viaja por el citoplasma, desde el extremo basal hasta el apical, y termina fusionándose con la membrana que da a la luz del conducto.

         Entonces el receptor de poli-Ig se rompe a nivel de tramo que hay entre el último de sus dominios Ig y la membrana, con lo que queda libre la  forma madura de la IgA secretada: un complejo de dos monómeros de IgA unidos por la pieza J, y todo ellos recubierto del complemento secretor, que como se ve. No es más que la porción mayor es cindida del receptor de poli – Ig.

         La pieza secretora recubre buena parte de los dos monómeros de IgA, enmascarando sus respectivas regiones bisagra. Ello hace que la SIGA esté mejor protegida contra las proteasas, lo que se manifiesta en que posea una alta vida media en el entorno del conducto al que ha sido secretada. Además, la IgA2 es intrínsecamente más resistente que otros inmunoglobulinas al ataque de las proteasas bacterianas.

         La SIGA cumple una misión importantísima en la protección del organismo frente a la entrada de numerosos agentes patógenos:

·        Al tener tetravalencia, es capaz de unirse a epitopos repetitivos de la superficie de virus y bacterias inhibiendo la colonización por estos de las mucosas.

·        Parece que el componente secretor también tiene el efecto de evitar la adherencia de los microorganismos al epitelio (a esto se le ha llegado a llamar efecto teflón).

·        Los complejos de SIGA y antígeno son atrapados eficazmente en el fluido mucoso del epitelio, y eliminados por el movimiento ciliar del tracto respiratorio o por el peristaltismo del intestino.

INMUNOGLOBULINA M (IgM):

·        Supone del 5 al 10% de los Ig sericos (1.5mg/ml de media).

·        Se secreta como pentámeros, con las Fe hacia adentro y los brazos Fab hacia afuera.

·        Cada monómero lleva un dominio constante adicional (el Cu2). Las unidades del pentámero están unidos entre sí por puentes disulfuro entre dominios Cu3 adyacentes y entre Co4 adyacentes, exceptuando dos de las 5 unidades, que usan unión mediante una pieza J similar a la ya vista la IgA.

·        Es la primera inmunoglobulina que sintetiza el neonato por sí mismo, y también es la primera en aparecer durante la respuesta primaria.

·        Al ser un pentámero, tiene una gran valencia teórica (10), pero dicha valencia solo se usa al máximo con pequeño haptenos. En el caso de haptenos o epitopos mayores sólo llega a usar de esas valencias, debido a impedimentos estéricos.

·        El tener gran valencia significa que posee una mayor capacidad que otros Ig para unirse a antígenos enhecauzandolos y provocando aglutinación, por lo que las IgM son típicas aglutininas (son de 100 a 1,000 veces más eficaces que las IgG en este papel).

·        Al unirse a este tipo de Ag particuladas con epitopos repetitivos cambia de conformación: pasa de su configuración plana que se pueda activar eficazmente el complemento por la ruta clásica.

·        De hecho, fijan y activan muy bien el complemento (debido a que para activar el componente C19 se requieren dos moléculas de inmunoglobulina cercanas, cosa que la pentamerica IgM logra “por definición”. Por ello, la IgM es muy buena citolítica.

·        Están confinados en el torrente circulatorio (no se extravasan a tejidos), por lo que son muy buenos frente a bacteriemias.

INMUNOGLOBULINA D (IgD):

·        Supone el 0.2% de las inmunoglobulinas séricas (20μg/ml).

·        Presenta una región bisagra bastante amplia, lo que puede ayudar a explicar el hecho de que es muy susceptible a proteólisis, siendo muy baja su vida media en sangre (unos tres días).

·        En su forma libre en plasma, su función es desconocida.

·        Aparece como Ig de membrana, junto con la MIGM, en los linfocitos B maduros vírgenes, donde parece que su función es constituir un receptor antigénico, tanto en activación como en supresión de los linfocitos B.

INMUNOGLOBULINA E (IgE):

·        Es la menos abundante en suero (0.3μg/ml).

·        Presenta un dominio adicional (el que pasa a ser el C_E2).

·        Es la mediadora de las reacciones de hipersensibilidad inmediata (alergias), como la fiebre del heno, asma extrínseca o el choque anafiláctico. Para ellos las moléculas de IgE se unen a receptores específicos para Fe de IgE situados en las membranas de mostocitos tisulares y de basófilos sanguíneos. Cuando dos moléculas de IgE unidos a sus respectivos receptores en estas células se entrecruzan con el alérgeno específico, se produce la desgranulación, lo que  libera extracelularmente mediadores farmacológicamente acdtivo, como histamina y ciertas citoquinas, también se provoca la síntesis de novo de ycosanoides (prostaglandinas y leucotrienos), todo ellos colabora en los síntomas de alergia.

·        Pero la IgE también juega un papel fisiológico, beneficioso: confiere protección local frente a ciertos patógenos grandes, como helmintos: sirve para reclutar células plasmáticas y efectoras a través de una reacción de inflamación aguda, si el parásito ha logrado atravesar la barrera de las mucosas y la de la SIGA, puede ser reconocido por moléculas de IgE específicos precisamente unidos a receptores de (histamina) y los factores quimiotácticos atraen a polimorfonucleares neutrófilos; a continuación entran en el tejido moleculares de IgG, componentes del complemento, granulocitos y eosinofilos. Estos últimos reconocen al parásito recubierto por IgG, y colaboran en su destrucción.