Introducción
Las citoquinas (o citocinas) son un grupo de proteínas de bajo peso molecular que actúan mediando interacciones complejas entre células de linfoides, células inflamatorias y células hematopoyéticas.
Sus funciones
son muy variadas, pero se pueden clasificar en las siguientes categorías:
·
Diferenciación
y maduración de células del sistema inmunitario;
·
Comunicación
entre células del sistema inmunitario;
·
En
algunos casos, ejercen funciones efectoras directas.
Propiedades generales
de las citoquinas
Las citoquinas son un grupo de proteínas secretadas de bajo peso molecular, producidas durante las respuestas inmunes natural y especifica. Se unen a receptores específicos de la membrana de las células donde van a ejercer su función, iniciando una cascada de transducción intercelular de señal que altera el patrón de expresión genética, de modo que esas células diana producen una determinada respuesta biológica.
Las citoquinas son producidas por
múltiples tipos celulares, principalmente del sistema inmune. Dentro del
sistema inmune natural, los macrófagos son de las células más productoras de
citoquinas, mientras que en el sistema específico son las células T
colaboradoras.
·
La producción
de las citoquinas suele se breve, limitada al lapso de tiempo que dura el
estímulo.
·
Considerando
las diversas citoquinas, estas pueden exhibir una o varias de las siguientes
cualidades:
-Pleiotropía
(múltiples efectos al actuar sobre diferentes células)
-Redundancia
(varias citoquinas pueden ejercer el mismo efecto)
-Sinergismo (dos
o más citoquinas producen un efecto que se potencia mutuamente)
·
Las citoquinas
ejercen su función al unirse a receptores específicos para cada citoquina en la
superficie de la célula en la que ejercen el efecto.
·
Utilizando la
analogía de lo que ocurre con las hormonas del sistema endocrino, las acciones
de las citoquinas se pueden clasificar en:
-
De tipo
autocrino
-
De tipo
paracrino
-
(en pocas
ocasiones) de tipo endocrino
Las citoquinas
controlan el sistema inmune de varias maneras, que podemos agrupar de la
siguiente manera:
·
Regulando
(activando o inhibiendo) la activación, proliferación y diferenciación de
varios tipos de células;
·
Regulando la
secreción de anticuerpos y de otras citoquinas.
Las citoquinas son proteínas o glicoproteínas de menos de 30 kDa. Muchas de ellas pertenecen a la llamada familia de las hematopoyéticas, y tienen estructuras terciarias parecidas: una configuración a base de un conjunto de cuatro hélice con poca estructura en lámina.
Generalmente actúan como mensajeros intercelulares que suelen intervenir en
la maduración y amplificación de la respuesta inmune, provocando múltiples
actividades biológicas una vez que se unen a los receptores específicos de las
células diana adecuadas.
Aunque existen muchos tipos de células productoras citoquinas (ya hemos ido
viendo unas cuantas en los temas anteriores), los más importantes son los
linfocitos TH y los macrófagos, ya que sus citoquinas son
esenciales para que se produzca la respuesta inmune una vez que se activan las
células T y B por el contacto con las correspondientes células presentadoras de
antígeno.
Principales
tipos de respuesta mediatizados por la acción de las citoquinas:
1. activación de los mecanismos de inmunidad natural:
a. activación de los macrófagos y otros fagocitos
b. activación de las células NK
c. activación de los eosinófilos
d. inducción de las proteínas de fase aguda en el hígado
2. Activación y proliferación de células B, hasta su diferenciación a células
plasmáticas secretoras de anticuerpos.
3. Intervención en la respuesta celular específica.
4. Intervención en la reacción de inflamación, tanto aguda como crónica.
5. Control de los procesos hematopoyéticos de la médula ósea.
6. Inducción de la curación de las heridas.
Hay una aparente paradoja de las citoquinas que debemos explicar: ¿Por qué
las citoquinas, que son inespecíficas respecto del antígeno, pueden ejercer
acciones de modo específico? Veamos varios mecanismos:
Regulación muy fina de los receptores de
cada citoquina: los receptores celulares indispensables para que
una citoquina ejerza su papel sólo se expresan en tipos celulares concretos
una vez que éstos han interaccionado con el antígeno (pensemos por ejemplo en
los linfocitos cebados con antígeno).
|
Requerimientos de contactos estrechos
célula a célula: la citoquina sólo alcanza concentraciones
adecuadas para actuar en el estrecho espacio que queda entre dos células
interactuarte; recordar por ejemplo las "bolsas" que se forman en
el conjugado TH:B, donde se alcanzan mejor esos niveles de
citoquinas.
|
Corta vida media de las citoquinas en
sangre y fluidos, lo que asegura que sólo van a actuar en un
estrecho margen de tiempo, en las cercanías de la zona donde se produjeron.
|
RECEPTORES
DE CITOQUINAS
Estructura
general de las familias de receptores de citoquinas
Ha diversos tipos de receptores de
membrana para citoquinas, pero se pueden agrupar en cinco familias:
§
Familia
de receptores de citoquinas de la superfamilia de las inmunoglobulinas, que
poseen varios dominios extracelulares de tipo Ig. Como por ejemplo, el receptor
específico para la IL-1.
§
Familia
de clase I de receptores de citoquinas (= familia de receptores de hematopoyéticas).
§
Familia
de clase II de receptores de citoquinas (= familia de receptores de
interferones). Ejemplos de ligandos son los interferones no inmunes (IFN- a y ß) y el IFN-y.
§
Familia
de receptores de TNF: sus miembros se caracterizan por un dominio extracelular
rico en cisteínas. Ejemplos de ligandos: TNF- a, TNF-ß, CD40.
§
Familia
de receptores de quimioquinas: son proteínas integrales de membrana, con 4
hélices a inmersas en la bicapa lipídica. Interaccionan, por
el lado que da el citoplasma con proteínas de señalización triméricas que unen
GTP. Ejemplos de quimioquinas que se unen a miembros de esta familia: IL-8,
RANTES.
La mayor parte de los receptores de
citoquinas del sistema inmune pertenecen a la familia de clase I (de receptores
de hematopoyetinas). Todos sus miembros tienen en común poseer una proteína
anclada a membrana, con un dominio extracelular en el que hay al menos un
motivo característico llamado CCCC (cuatro cisteínas cercanas en posiciones
equivalentes) y el llamado motivo WSXWS (Trp-Ser-X-Trp-Ser). (Adicionalmente,
algunos miembros poseen dominios de tipo Ig y/o dominios de tipo fibronectina).
Tras su porción transmembrana se encuentra una larga cola citoplasmática con
ciertas tirosinas susceptibles de fosforilación.
La mayor parte de los receptores clase I
poseen dos proteínas o membranas:
§
Cadenaa, que es la
subunidad específica de la citoquina, sin capacidad de enviar señales al
citoplasma.
§
Cadena
ß, una subunidad transductora de señal, a menudo no es específica de citoquina,
si no que es compartida por receptores de otras citoquinas. Esta cadena ß es
del tipo que se ha descrito más arriba (motivos CCCCC y WSXWS).
La subunidad transductora de señal se necesita
formar el receptor de alta afinidad, y para transducir la señal al interior.
Ello se logra porque tras la unión, se fosforilan ciertas tirosinas de la larga
cola citoplasmática de la cadena transductora de señal.
En los esquemas comparativos de
distintos receptores se puede apreciar que algunos de ellos poseen el mismo
tipo de subunidad ß. Este hecho permite explicar dos cualidades a las que ya
hemos aludido: la redundancia y el antagonismo.
Por ejemplo: consideremos los receptores
de IL-3, IL-5 y GM-CSF, que como se ve, comparten el mismo tipo (llamado KH97)
de cadena ß.
Redundancia: por separado, las tres citoquinas
citadas, al tener sendos receptores que tienen el mismo tipo de cadena ß,
provocan los mismos efectos biológicos: proliferación de eosinófilos y
desgranulación de basófilos.
Antagonismo: las tres citoquinas compiten entre sí
por la unión de un número limitado de cadenas ß con las a específicas de cada receptor.
La subfamilia de receptores a la que
pertenece el receptor de IL-2 (el llamado IL2-R) consta de tres subunidades:
§
Cadena
a específica de cada citoquina;
§
Dos
subunidades (cadena ß y cadena común yc)
transductoras de señal.
Esta versión trimétrica de IL-2R es la
que une IL-2 con mayor afinidad, pero en realidad, el receptor para IL-2 no
siempre aparece en esta forma, sino que existe una forma monomérica (IL-2Ra) de baja
afinidad, sin cadenas transductoras, y por lo tanto incapaz de reenviar la
señal, y una forma de afinidad intermedia (IL-2Rßy).
TRANSDUCCIÓN
DE SEÑAL
Recientemente se han
producido avances importantes en el desentrañamiento de la ruta que conduce
desde la unión de la citoquina con el receptor de la célula diaria, la
activación de la transcripción de los genes cuyos productos son responsables de
los efectos de dichas citoquinas. He aquí un modelo general que se puede
aplicar a muchos receptores de las clases I y II:
1.
La citoquina provoca la dimerización de los
dos subinidades del receptor (cadena A y B), lo que coloca cercanas a sus
respectivas colas citoplásmicas.
2.
Una serie de protein quinosos de la familia de
JAK (quinosos jano) se unen a las colas agrupadas de las subunidades del
receptor, con lo que se esas quinasas se activan.
3.
Las JAK se autofosforilan.
4.
Las JAK fosforilan a su vez determinadas
luosinas de las colas del receptor.
5.
Entonces proteínas de otra familia, llamada
STAT (iniciales inglesas de transductores de señal y activadores de
transcripción) se unen a algunas de las tirosinas fosforiladas de los colos del
receptor, quedando cerca de las JAK.
6.
Las JAK fosforilan a las Stat unidas a las
colas del receptor.
7.
Al quedar fosforiladas, las Stat pierden su
afinidad por las colas del receptor, y en cambio tienden a forma dímeras entre
sí. (Las tirosina fosforiladas que han quedado libres en las colas del receptor
sirven para unir nuevos monómeros de Stats).
8.
Los dimeros de Stat fosforilados emigran al
núcleo de la célula, donde actúan ahora como activadores de la transcripción de
ciertos genes, al unirse a secuencias especiales en la pate 5-1
respecto de las respectivas porciones codificadoras.
Antagonistas
de citoquinas
La actividad
biológica de las citoquinas está regulada fisiológicamente por dos tipos de
antagonistas
·
los que provocan el bloqueo del receptor
al unirse a este
·
los que inhibe la acción de la
citoquina al unirse a esta
Como ejemplo de bloqueador de receptor tenemos el antagonista del receptor de IL 1, que bloquea la unión de IL 1
alfa o IL 1 beta. Desempeña un papel en la regulación de la intensidad de la
respuesta inflamatoria. En la actualidad se está investigando su potencial
clínico en el tratamiento de enfermedades que cursan con inflamación crónica.
Los inhibidores de citoquinas suelen ser versiones solubles de
los respectivos ( y se suelen denominar anteponiendo una ¨s¨ al nombre
del receptor ) la rotura enzimática de la porción extracelular libera un
fragmento soluble que retiene su capacidad de uniese a la citoquina. Existen
ejemplos de versiones solubles de los receptores IL 2R, IL 4R, IL 7R, IFN R,
TNF R, TNF BETA R.
El mejor caracterizado es el SIL 2R (versión soluble
del receptor de la interleuquina 2), que se libera durante la activación
crónica de los linfocitos T, que corresponde a los 192 aminoácidos N-terminales
de la subunidad alfa. Este SIL 2R se puede unir a la IL 2, impidiendo su
interacción con el autentico receptor de membrana, con lo que esto supone un
control sobre el exceso de activación de los linfocitos T. Este inhibidor se
usa de hecho en clínica como un marcador de la existencia de activación
crónica (por ejemplo de las enfermedades autoinmunes, rechazo de injertos y
SIDA).
Algunos virus han evolucionado (como partes de sus
mecanismos de evasión del sistema defensivo del hospedador) para producir
proteínas que se unen e inactivan a las citoquinas.
Consecuencias biologicas de la secreción de
citoquinas por parte de los linfocitos THI yTh2.
Las células THI producen IL 2,IFN Y
TNF-B.Son responsables de funciones de inmunidad celular activación de
linfocitos Tc e hipersansibilidad de tipo retardado, destinadas a responder a
parasitos intracelulares; virus,protozoos ybacterias.
-Las células de linfocitosTH2producen
IL4,IL-5,IL-10 eIL-13.colaboradas en la activación de las células B,y son mas
apropiadas para responder a bacterias extracelulares y a helmintos. En una
respuesta apatogenos intracelulares existe un aumento de citiquinas de THI
mientras que en respuestas alérgicas y elmintos es superior el nivel de las de
TH2.
-Un punto importante en todo esto es la existencia de una regulación ccruzada
entre THI y TH2.
.El IFN secretado por THI inhibe la
proliferación de las TH2.
.Por su lado,la IL-10 secretado por las TH2 inhibe la secreción de
IL2 e IFN por parte de lasTH1.
.MHC-II de las células presentadoras de
antígeno,
.Existe una relación inversa entre la
producción de anticuerpos y la hipersensibilidab de tipo retardado.
GRUPO #2
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