Introducción

Las citoquinas (o citocinas) son un grupo de proteínas de bajo peso molecular que actúan mediando interacciones complejas entre células de linfoides, células inflamatorias y células hematopoyéticas.

Sus funciones son muy variadas, pero se pueden clasificar en unas pocas categorías:

·         Diferenciación y maduración de células del sistema inmunitario;

·         Comunicación entre células del sistemas inmunitario;

·         En algunos casos, ejercen funciones efectoras directas.

En el pasado reciente hubo un cierto galimatías con la cuestión de su denominación. Así, muchas de las primeras citoquinas se descubrieron como señalizadoras entre leucocitos, por lo que se denominaron interleuquinas; otras eran secretadas por monocitos/macrófagos, por lo que se llamaron monoquinas. Sin embargo, muchas de esas sustancias son producidas por otros tipos celulares, por lo que se desaconseja el uso de esas denominaciones, para agruparlas a todas bajo el concepto de citoquinas. Las quimioquinas (o quimiocinas) son un tipo de citoquinas de pequeño tamaño, con papeles en la respuesta inflamatoria y la quimiotaxis de fagocitos.

Propiedades generales de las citoquinas:

Las citoquinas son un grupo de proteínas secretadas de bajo peso molecular (por lo general menos de 30 kDa), producidas durante las respuestas inmune natural y especifica. Se unen a receptores específicos de la membrana de las células donde van a ejercer su función, iniciando una cascada de transducción intracelular de señal que altera el patrón de expresión génica, de modo que esas células diana producen una determinada respuesta biológica.

Las citoquinas son producidas por múltiples tipos celulares, principalmente del sistema inmune. Dentro del sistema inmune natural, los macrófagos son de las células más productoras de citoquinas, mientras que en el sistema específico lo son las células T colaboradoras.

La producción de las citoquinas suele ser breve (transitoria), limitada al lapso de tiempo que dura el estímulo (es decir, el agente extraño). En muchos casos ello se debe a que los correspondientes ARNm tienen una corta vida media, que a su vez depende de que las zonas 3´no traducibles son ricas en A y U.

Considerando las diversas citoquinas, estas pueden exhibir una o varias de las siguientes cualidades:

·         Pleiotropia (múltiples efectos al actuar sobre diferentes células).

·         Redundancia (varias citoquinas pueden ejercer el mismo efecto)

·         Sinergismo (dos o más citoquinas producen un efecto que se potencia mutuamente)

Por ejemplo la acción conjunta de IL-4 e IL-5 induce en células B el cambio de clase para que produzcan IgE.

Las citoquinas ejercen su acción al unirse a receptores específicos para cada citoquina en la superficie de la célula en la que ejercen el efecto. La afinidad de cada receptor hacia su citoquina correspondiente suele ser bastante alta, del orden de lo femtomolar (10 ^-15M) a lo picomolar (10^-12 M).

Utilizando la analogía de lo que ocurre con las hormonas del sistema endocrino, la acción de las citoquinas se pueden clasificar en:

·         De tipo autocrino

·         De tipo paracrino

·         (en pocas ocasiones) de tipo endocrino

Las citoquinas ¨controlan¨ el sistema inmune de varias maneras, que podemos agrupar de la siguiente manera:

·         Regulando (activando o inhibiendo) la activación, proliferación y diferenciación de varios tipos de células;

·         Regulando la secreción de anticuerpos y de otras citoquinas.

Estructura y función de las citoquinas

Las citoquina son proteínas o glucoproteinas de menos de 30 Kda. Muchas de ellas pertenecen a la llamada familia de las hematopoyesis, y tienen estructuras terciarias parecidas: una configuración a base de un conjunto de cuatro hélices α, con poca estructura en lamina β.

Generalmente actúan como mensajero intercelulares que suelen intervenir en la maduración y amplificación de la respuesta inmune, provocando múltiples actividades biológicos una vez que se unen a los receptores específicos de las células diana adecuadas.

Principales tipos de respuestas mediatizados por la acción de las citoquinas:

1.      Activación de los mecanismos de inmunidad natural:

A.    Activación de los macrófagos y otros fagocitos

B.     Activación de las células NK

C.     Activación de los eosinofilos

D.    Inducción de las proteínas de fase aguda en el hígado.

2.      Activación y proliferación de las células B, hasta su diferenciación a células plasmáticas secretoras de anticuerpos.

3.      Intervención en la respuesta celular especifica.

4.      Intervención en la reacción de inflamación, tanto aguda como crónica.

5.      Control de los procesos hematopoyéticos de la medula ósea.

6.      Inducción de la curación de las heridas.

Receptores de citoquinas

Estructura generales de las familias de receptores de citoquinas

Hay diversos tipos de receptores de membrana para citoquinas, pero se pueden agrupar en cinco familias:

·         Familia de receptores de citoquinas de la superfamilia de las inmunoglobulinas, que poseen varios dominios extracelulares de tipo Ig.

·         Familia de clase I de receptores de citoquinas (familia de receptores de hematopoyéticas).

·         Familia de clase II receptores de citoquinas (familia de receptores de interferones).

·         Familia de receptores TNF: sus miembros se caracterizan por un dominio extracelular rico en cisteínas.

·         Familia de receptores de quimioquinas: son proteínas integrales de membrana, con 7 hélices α inmersas en la bicapa lipidica. Interaccionan, por el lado que da al citoplasma con proteínas de señalización trimericas que unen GTP.

  La mayor parte de los receptores de citoquinas del sistema inmune pertenecen a la familia de clase I. Todos sus miembros tienen en común poseer una proteína anclada a membrana, con un dominio extracelular en el que hay al menos un motivo característico llamado CCCC (cuatro cisteínas cercanas en posiciones equivalentes) y el llamado motivo WSXWS (Trp-Ser-X-Trp-Ser). (Adicionalmente, algunos miembros poseen dominios de tipo Ig y/o dominios de tipo fibronectina). Tras su porción transmembrana se encuentra una larga cola citoplasmica con ciertas tirosinas susceptibles de fosforilacion.

La mayor parte de los receptores de clase I poseen dos proteínas de membrana:

·         Cadena α, que es la subunidad especifica de la citoquina, sin capacidad de enviar señales al citoplasma.

·         Cadena β, una subunidad transductora de señal, que a menudo no es especifica de citoquina, sino que es compartida por receptores de otras citoquinas.

La subunidad transductora de señal se necesita para formar el receptor de alta afinidad, y para transducir la señal al interior. Ello se logra porque tras la unión, fosforilan ciertas tirosinas de la larga cola citoplasmica de la cadena trasnductora de señal.

La subfamilia de receptores a la que pertenece el receptor IL-2 (el llamado IL2-R) consta de tres subunidades:

·         Cadena α específica de cada citoquina.

·         Dos subunidades (cadenas β y cadena común уc) transductores de señal.

Esta versión trimétrica de IL-2R es la que une IL-2 con mayor afinidad, pero en realidad, el receptor para IL-2 no siempre aparece en esta forma, sino que existe una forma monomerica (IL-2Rα) de baja afinidad, sin cadenas trasnductoras, y por lo tanto incapaz de reenviar la señal, y una forma de afinidad intermedia (IL-2Rβу).  

Transducción de señal.

Recientemente se han producido avances importantes en el desentrañamiento de la ruta que conduce desde la unión de la citoquina con el receptor de la célula diana hasta la activación de la transcripción de los genes cuyos productos son responsables de los efectos de dicha citoquinas. He aquí un modelo general que se puede aplicar a muchos receptores de las clases I y II:

1.      La citoquina provoca la dimerización de las dos subunidades del receptor (cadenas α y β), lo que coloca cercanas a sus respectivas colas citoplasmicas.

2.      Una serie de protein-quinasas de la familia JAK (quinasas Jano) se unen a las colas agrupadas de las subunidades del receptor, con lo que esas quinasas se activan.

3.      Las JAK  se autofosforilan.

4.      Las JAK fosforilan a su vez determinadas tirosinas de las colas del receptor.

5.      Entonces proteínas de otra familia, llamada STAT (iniciales en inglés de Traductores de señal y activadores de transcripción) se unen a algunas de las tirosinas fosforiladas de la cola del receptor, quedando cerca de las JAK.

6.      Las JAK fosforilan a las STAT unidas a la cola del receptor.

7.      Al quedarse fosforiladas, las STAT pierden su afinidad por las colas de lo receptor, y en cambio tienden a formar dímeros entre sí. (las tirosinas fosforiladas que han quedado libres en las colas del receptor sirven para unir nuevos monómeros STATs).

8.      Los dímeros STAT fosforilados emigran al núcleo de la célula, donde actúan ahora como activadores de la transcripción de ciertos genes, al unirse a secuencias especiales en la parte 5` respecto de las respectivas porciones codificadoras. 

    

     Antagonista de citoquinas.

La actividad biológica de las citoquinas está regulada fisiológicamente por dos tipos: 

Los que provocan el bloqueo del receptor al unirse a este y los que inhiben la acción de la citoquina al unirse a esta.

Como por ejemplo de bloqueador de receptor tenemos el antagonista del receptor de IL-1 (IL-1RA) este desempeña un papel en la regulación de la intensidad de la respuesta inflamatoria.

Los inhibidores de citoquinas suelen ser versiones solubles de los respectivos receptores (y se suelen denominar anteponiendo una “s” al nombre del receptos).

Algunos virus han evolucionado (como parte de sus mecanismo de evasión del sistema defensivo del hospedador) para producir proteínas que se unen e inactivan alas citoquinas.

  

Consecuencias biológicas de la secreción citoquinas por parte de los linfocitos Tн1 y Tн2.

Las células Tн1 producen IL-2, IFN-у y TNF-β. Son responsables de funciones de inmunidad celular, destinadas a responder a parásitos intracelulares.

Las células Tн2 producen IL-4, IL-5, IL-10 e IL-13. Actúan como colaboradores en la activación de las células B, y son más apropiadas para responder a bacterias extracelulares y a helmintos. También están implicadas en reacciones alérgicas.

Regulación cruzada entre Tн1 y Tн2:

·         El IFN-у secretado por las Tн1 inhibe la proliferación de las Tн2.

·         Por su lado, la IL-10 por las Tн2 inhibe la secreción de IL-2 e IFN-у por parte de las Tн1. Esta inhibición en realidad no es directa: la IL-10 produce un descenso marcado  de la cantidad de MHC-II de las células presentadoras de antígeno, que por lo tanto ya no pueden ejercer bien su papel de activar a las Tн1. Además, las Tн2 inhiben por sus citoquinas la producción en macrófagos del oxido nítrico (NO) y otras bactericidas, así como la secreción por estos macrófagos de IL-1, IL-16, IL-8 y otras citoquinas.

Este fenómeno de regulación negativa cruzada explica las ya antiguas observaciones de que existe una relación inversa entre la producción de anticuerpos y la hipersensibilidad de tipo retardado.

Los macrófagos y otras células presentadoras de antígenos también producen citoquinas que regulan a su vez funciones inmunes efectoras. La IL-12 se produce en macrófagos activados en respuesta a infecciones bacterianas o de protozoos. Esta citoquina provoca la proliferación de células NK y Tн1, que aumentan la producción de IFN-y. Este interferon inmune ayuda en la mayor activación de macrófagos.

Los macrófagos se ven inhibidos por IL-4 e IL-10 secretadas por los Tн2 (una manifestación de la inhibición cruzada entre la rama especializada en la respuesta humoral y la centrada en la respuesta celular ante parásitos intracelulares).

Otro aspecto que va quedando claro igualmente es que la predominancia de una u otra de las dos subpoblaciones de linfocitos Tн depende a su vez del microambiente de citoquinas en que ocurriera la activación y maduración inicial a partir de linfocitos en reposo.

Presentado Grupo #4 : Paola, Lina, Milagros, Yoleidy, Maria Alejandra, Elizabeth, Juana y Lorens.