Introducción.
Las citoquinas (o citocinas) son un grupo de
proteínas de bajo peso molecular que actúan mediando interacciones complejas
entre células de linfoides, células inflamatorias y células hematopoyéticas.
Sus funciones son muy variadas, pero se pueden
clasificar en las siguientes categorías:
· Diferenciación y maduración de
células del sistema inmunitario.
· Comunicación entre células del
sistema inmunitario.
· En algunos casos, ejercen funciones
efectoras directas.
Propiedades generales
de las citoquinas
Las citoquinas son un grupo de proteínas
secretadas de bajo peso molecular, producidas durante las respuestas inmunes
natural y especifica. Se unen a receptores específicos de la membrana de las
células donde van a ejercer su función, iniciando una cascada de transducción
intercelular de señal que altera el patrón de expresión genética, de modo que
esas células diana producen una determinada respuesta biológica.
Las citoquinas son producidas por múltiples tipos
celulares, principalmente del sistema inmune.
Dentro del sistema inmune
natural, los macrófagos son de las células más productoras de citoquinas,
mientras que en el sistema específico son las células T colaboradoras.
· La producción de las citoquinas
suele se breve, limitada al lapso de tiempo que dura el estímulo.
· Considerando las diversas
citoquinas, estas pueden exhibir una o varias de las siguientes cualidades:
-Pleiotropía (múltiples efectos al actuar sobre
diferentes células).
-Redundancia (varias citoquinas pueden ejercer el
mismo efecto).
-Sinergismo (dos o más citoquinas producen un
efecto que se potencia mutuamente).
· Las citoquinas ejercen su función
al unirse a receptores específicos para cada citoquina en la superficie de la
célula en la que ejercen el efecto.
· Utilizando la analogía de lo que
ocurre con las hormonas del sistema endocrino, las acciones de las citoquinas
se pueden clasificar en:
De
tipo autocrino
- De tipo paracrino
- (en pocas ocasiones) de tipo
endocrino
Las citoquinas controlan el sistema inmune de
varias maneras, que podemos agrupar de la siguiente manera:
· Regulando (activando o inhibiendo)
la activación, proliferación y diferenciación de varios tipos de células;
· Regulando la secreción de
anticuerpos y de otras citoquinas.
Las citoquinas son proteínas o glicoproteínas de
menos de 30 kDa. Muchas de ellas pertenecen a la llamada familia de las
hematopoyéticas, y tienen estructuras terciarias parecidas: una configuración a
base de un conjunto de cuatro hélice con poca estructura en
lámina.
Generalmente actúan como mensajeros intercelulares
que suelen intervenir en la maduración y amplificación de la respuesta inmune,
provocando múltiples actividades biológicas una vez que se unen a los receptores
específicos de las células diana adecuadas.
Aunque existen muchos tipos de células productoras
citoquinas (ya hemos ido viendo unas cuantas en los temas anteriores), los más
importantes son los linfocitos TH y los macrófagos, ya que sus
citoquinas son esenciales para que se produzca la respuesta inmune una vez que
se activan las células T y B por el contacto con las correspondientes células
presentadoras de antígeno.
Principales tipos de respuesta mediatizados por la
acción de las citoquinas:
1. activación de los mecanismos de
inmunidad natural:
a. activación de los macrófagos y
otros fagocitos
b. activación de las células NK
c. activación de los eosinófilos
d. inducción de las proteínas de fase
aguda en el hígado.
2. Activación y proliferación de
células B, hasta su diferenciación a células plasmáticas secretoras de
anticuerpos.
3. Intervención en la respuesta
celular específica.
4. Intervención en la reacción de
inflamación, tanto aguda como crónica.
5. Control de los procesos
hematopoyéticos de la médula ósea.
6. Inducción de la curación de las
heridas.
Hay una aparente paradoja de las citoquinas que
debemos explicar: ¿Por qué las citoquinas, que son inespecíficas respecto del
antígeno, pueden ejercer acciones de modo específico? Veamos varios mecanismos:
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Regulación muy fina de los receptores de cada
citoquina:
Los
receptores celulares indispensables para que una citoquina ejerza su papel
sólo se expresan en tipos celulares concretos una vez que éstos han
interaccionado con el antígeno (pensemos por ejemplo en los linfocitos
cebados con antígeno).
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Requerimientos de contactos estrechos célula a
célula:
La citoquina sólo alcanza concentraciones
adecuadas para actuar en el estrecho espacio que queda entre dos células
interactuarte; recordar por ejemplo las "bolsas" que se forman en
el conjugado TH:B, donde se alcanzan mejor esos niveles de
citoquinas.
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Corta vida media de las citoquinas en sangre y
fluidos:
Lo que
asegura que sólo van a actuar en un estrecho margen de tiempo, en las
cercanías de la zona donde se produjeron.
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RECEPTORES DE
CITOQUINAS
Estructura general de
las familias de receptores de citoquinas
Hay
diversos tipos de receptores de membrana para citoquinas, pero se pueden
agrupar en cinco familias:
·
Familia
de receptores de citoquinas de la superfamilia de las inmunoglobulinas, que
poseen varios dominios extracelulares de tipo Ig. Como por ejemplo, el receptor
específico para la IL-1.
·
Familia
de clase I de receptores de citoquinas (= familia de receptores de
hematopoyéticas).
·
Familia
de clase II de receptores de citoquinas (= familia de receptores de
interferones). Ejemplos de ligandos son los interferones no inmunes (IFN- a y ß) y el IFN-y.
·
Familia
de receptores de TNF: sus miembros se caracterizan por un dominio extracelular rico
en cisteínas. Ejemplos de ligandos: TNF- a, TNF-ß, CD40.
·
Familia
de receptores de quimioquinas: son proteínas integrales de membrana, con 4
hélices a inmersas en la bicapa lipídica.
Interaccionan, por el lado que da el citoplasma con proteínas de señalización
triméricas que unen GTP. Ejemplos de quimioquinas que se unen a miembros de
esta familia: IL-8, RANTES.
La
mayor parte de los receptores de citoquinas del sistema inmune pertenecen a la
familia de clase I (de receptores de hematopoyetinas). Todos sus miembros
tienen en común poseer una proteína anclada a membrana, con un dominio
extracelular en el que hay al menos un motivo característico llamado CCCC
(cuatro cisteínas cercanas en posiciones equivalentes) y el llamado motivo
WSXWS (Trp-Ser-X-Trp-Ser). (Adicionalmente, algunos miembros poseen dominios de
tipo Ig y/o dominios de tipo fibronectina). Tras su porción transmembrana se
encuentra una larga cola citoplasmática con ciertas tirosinas susceptibles de
fosforilación.
La
mayor parte de los receptores clase I poseen dos proteínas o membranas:
·
Cadena,
que es la subunidad específica de la citoquina, sin capacidad de enviar señales
al citoplasma.
·
Cadena
ß, una subunidad transductora de señal, a menudo no es específica de citoquina,
si no que es compartida por receptores de otras citoquinas. Esta cadena ß es
del tipo que se ha descrito más arriba (motivos CCCCC y WSXWS).
La
subunidad transductora de señal se necesita formar el receptor de alta
afinidad, y para transducir la señal al interior. Ello se logra porque tras la
unión, se fosforilan ciertas tirosinas de la larga cola citoplasmática de la
cadena transductora de señal.
En los esquemas comparativos de
distintos receptores se puede apreciar que algunos de ellos poseen el mismo
tipo de subunidad ß. Este hecho permite explicar dos cualidades a las que ya
hemos aludido: la redundancia y el antagonismo.
Por ejemplo: consideremos los
receptores de IL-3, IL-5 y GM-CSF, que como se ve, comparten el mismo tipo
(llamado KH97) de cadena ß.
Redundancia: por separado, las tres citoquinas
citadas, al tener sendos receptores que tienen el mismo tipo de cadena ß,
provocan los mismos efectos biológicos: proliferación de eosinófilos y
desgranulación de basófilos.
Antagonismo: las tres citoquinas compiten
entre sí por la unión de un número limitado de cadenas ß con las aespecíficas de cada receptor.
La
subfamilia de receptores a la que pertenece el receptor de IL-2 (el llamado
IL2-R) consta de tres subunidades:
§ Cadena a específica de cada citoquina;
§ Dos subunidades (cadena ß y cadena
común yc) transductoras de señal.
Esta
versión trimétrica de IL-2R es la que une IL-2 con mayor afinidad, pero en
realidad, el receptor para IL-2 no siempre aparece en esta forma, sino que
existe una forma monomérica (IL-2Ra) de baja afinidad, sin cadenas
transductoras, y por lo tanto incapaz de reenviar la señal, y una forma de
afinidad intermedia (IL-2Rßy).
TRANSDUCCIÓN DE SEÑAL.
Recientemente se han producido
avances importantes en el desentrañamiento de la ruta que conduce desde la
unión de la citoquina con el receptor de la célula diaria, la activación de la
transcripción de los genes cuyos productos son responsables de los efectos de
dichas citoquinas. He aquí un modelo general que se puede aplicar a muchos
receptores de las clases I y II:
1. La citoquina provoca la
dimerización de los dos subinidades del receptor (cadena A y B), lo que coloca
cercanas a sus respectivas colas citoplásmicas.
2. Una serie de protein quinosos de la
familia de JAK (quinosos jano) se unen a las colas agrupadas de las subunidades
del receptor, con lo que se esas quinasas se activan.
3. Las JAK se autofosforilan.
4. Las JAK fosforilan a su vez
determinadas luosinas de las colas del receptor.
5. Entonces proteínas de otra familia,
llamada STAT (iniciales inglesas de transductores de señal y activadores de
transcripción) se unen a algunas de las tirosinas fosforiladas de los colos del
receptor, quedando cerca de las JAK.
6. Las JAK fosforilan a las Stat
unidas a las colas del receptor.
7. Al quedar fosforiladas, las Stat
pierden su afinidad por las colas del receptor, y en cambio tienden a forma
dímeras entre sí. (Las tirosina fosforiladas que han quedado libres en las
colas del receptor sirven para unir nuevos monómeros de Stats).
8. Los dimeros de Stat fosforilados
emigran al núcleo de la célula, donde actúan ahora como activadores de la
transcripción de ciertos genes, al unirse a secuencias especiales en la pate 5-1 respecto de las respectivas
porciones codificadoras.
Antagonistas de
citoquinas
La actividad biológica de las citoquinas está
regulada fisiológicamente por dos tipos de antagonistas
· Los que provocan el bloqueo del
receptor al unirse a este.
· Los que inhibe la acción de
la citoquina al unirse a esta.
Como ejemplo de bloqueador de receptor tenemos
el antagonista del receptor de IL 1, que bloquea la unión de IL 1 alfa o IL 1
beta. Desempeña un papel en la regulación de la intensidad de la respuesta
inflamatoria. En la actualidad se está investigando su potencial clínico en el
tratamiento de enfermedades que cursan con inflamación crónica.
Los inhibidores de citoquinas
suelen ser versiones solubles de los respectivos ( y se suelen denominar
anteponiendo una ¨s¨ al nombre del receptor ) la rotura enzimática de la
porción extracelular libera un fragmento soluble que retiene su capacidad
de uniese a la citoquina. Existen ejemplos de versiones solubles de los
receptores IL 2R, IL 4R, IL 7R, IFN R, TNF R, TNF BETA R.
El mejor caracterizado es el SIL 2R (versión
soluble del receptor de la interleukina 2), que se libera durante la activación
crónica de los linfocitos T, que corresponde a los 192 aminoácidos N-terminales
de la subunidad alfa.
Este SIL 2R se puede unir a la IL 2, impidiendo su
interacción con el autentico receptor de membrana, con lo que esto supone un
control sobre el exceso de activación de los linfocitos T. Este inhibidor se
usa de hecho en clínica como un marcador de la existencia de activación
crónica (por ejemplo de las enfermedades autoinmunes, rechazo de injertos y SIDA).
Algunos virus han evolucionado (como partes de sus
mecanismos de evasión del sistema defensivo del hospedador) para producir
proteínas que se unen e inactivan a las citoquinas.
Consecuencias biológicas
de la secreción de citoquinas por parte de los linfocitos THI yTh2.
Las células THI producen IL 2,IFN Y
TNF-B. Son responsables de funciones de inmunidad celular activación de
linfocitos Tc e hipersensibilidad de tipo retardado, destinadas a responder a parásitos
intracelulares; virus, protozoos y bacterias.
-Las células de linfocitosTH2producen
IL4,IL-5,IL-10 eIL-13.colaboradas en la activación de las células B, y son más
apropiadas para responder a bacterias extracelulares y a helmintos. En una
respuesta a patógenos intracelulares existe un aumento de citoquinas de THI
mientras que en respuestas alérgicas y helmintos es superior el nivel de las de
TH2.
-Un punto importante en todo esto es la existencia de una regulación cruzada
entre THI y TH2.
El IFN secretado por THI inhibe la proliferación
de las TH2.
Por su lado la IL-10 secretado por las TH2 inhibe la
secreción de IL2 e IFN por parte de lasTH1.
MHC-II de las células presentadoras de antígeno:
Existe una relación inversa entre la producción
de anticuerpos y la hipersensibilidad de tipo retardado.
grupo #1
Johanna, Andrelina, Apolinar, Marily, Carmen, Otimia.
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